SINDROMUL OVARIAN POLICHISTIC - SIMPTOME, DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT

Sindromul ovarian polichistic este o afecțiune complexă cu repercursiuni atât clinice, cât și asupra confortului emoțional, stare determinată de multiplele modificări ale aspectului estetic și constituțional. Afecțiunea se caracterizează printr-o serie de dezechilibre, de etiologie neelucidată complet, ce determină obezitate, hirsutism, infertilitate, amenoree sau oligomenoree.

Patologia a fost descrisă pentru prima dată de Stein și Leventhal, cu prezența de ovare polichistice de dimensiuni crescute, însă, în prezent, sindromul și ansamblul anomaliilor endocrine care îl însoțesc sunt cunoscute ca fiind asociate cu o varietate de modificări patologice în ovare, și doar unele dintre acestea pot fi considerate ca factor etiologic în creșterea în dimensiune a ovarelor.

Conform criteriilor Rotterdam sindromul ovarian polichistic se caracterizează prin modificări ale ciclului menstrual, hiperandrogenism și/sau ovare cu dimensiuni crescute, prezentând mai mult de 12 foliculi ovarieni fiecare (pentru orientarea diagnosticului sunt necesare cel puțin două dintre criterii).

Sindromul ovarului polichistic este prezent la aproximativ 10% dintre femeile aflate la vârsta reproducerii. Etiopatogenic cuprinde mai multe mecanisme, precum insulinorezistența având consecință directă hiperinsulinemia. Concomitent cu insulinorezistența, apar și tulburările metabolice, afectând semnificativ metabolismul protidic, lipidic și glucidic. Fiziopatologic, se descriu modificări precum afectarea transportului glucozei la nivel celular și a sintezei de glicogen. Realizarea testului de toleranță la glucoză evidențiază o toleranță alterată la glucoză la aproximativ 40% dintre pacientele cu sindrom ovarian polichistic, iar aproximativ 10% dintre acestea prezentând risc de a dezvolta diabet zaharat tip II, în jurul vârstei de 40 de ani.

Modificările metabolismului lipidic sunt exprimate prin valori crescute ale trigliceridelor, LDL (lipoproteine cu densitate scazută), și valori scăzute în cazul HDL (Lipoproteine de densitate mare). Aceste modificări asociate insulinorezistenței ulterior vor determina risc crescut pentru boli cardiovasculare și obezitate.

De regulă, dimensiunile ovarelor sunt duble, comparativ cu dimensiunile normale, cu aspect de culoare alb-cenușiu, prezentând un strat cortical subțire și pavat cu chisturi subcorticale cu diametre între 0,5 și 1,5 cm.

• Profil morfopatologic

Profilul morfopatologic pune în evidență o capsulă ovariană îngroșată, cu aspect fibros, ce îmbracă numeroși foliculi chistici delimitați de celule de granuloasă și hiperplazie tecală luteinizată. De remarcat, este faptul că la nivelul ovarului lipsește corpul galben.

În majoritatea cazurilor, principalele modificări biochimice în cadrul sindromului ovarian polichistic sunt reprezentate de producția crescută în mod excesiv de hormoni androgeni, concentrația scăzută a hormonului foliculostimulant și concentrația scăzută de hormon luteinizant. Concentrațiile crescute ale androgenilor conduc la apariția sindromului metabolic și determinarea hirsutismului, în timp ce concentrațiile mari de estrogen crescând riscul de hiperplazie endometrială, uneori chiar și neoplasm de endometru.

• Fiziopatologia insulinorezistenței și efectele aferente

50-70% dintre pacientele cu sindrom ovarian polichistic prezintă insulinorezistență. Mecanismul constă în acțiunea sinergică a insulinei cu LH-ul la stimularea zonei tecale, inhibă producția de SHBG, determinând astfel creșterea nivelului de hormoni androgeni liberi; totodată crește IGF1 liber, determină creșterea sintezei de DHEAS determinând activarea 5α-reductaza. Astfel, insulina acționează asupra receptorilor insulinici de la nivelul celulelor tecale, activând o cale distinctă față de cea responsabilă de efectele metabolice.

• SBHG (sex hormone binding globuline) este o proteină plamatică sintetizată la nivel hepatic, cu rol de a lega androgenii și estradiolul circulant. Nivelurile crescute de androgeni scad secreția de SBHG, în timp ce hormonii tiroidieni și estradiolul o cresc.

• IGF-1 (insulin-like growth factor-1) denumit și somatomedina C, este un hormon cu structură asemănătoare proinsulinei și insulinei cu efecte asupra creșterii organismului și efecte de tip insulin-like. IGF-1 este sintetizat în mare parte la nivel hepatic, dar și la nivelul altor țesuturi, sub influenta hormonului de creștere (GH).

• DHEA-S (dehidroepiandrosteron-sulfat) este un hormon steroid sintetizat la nivelul corticosuprarenalei, sub influența secreției de ACTH. Acesta poate fi metabolizat sub forma unor androgeni de tipul testosteronului, ce poate dermina hirsutism și virilizare, situație întâlnită în contextul sindromului ovarian polichistic. La nivel molecular, acesta nu se leagă de SHBG, circulând predominant legat de albumină și o cantitate redusă sub formă liberă.

• 5 α-reductaza este o enzimă implicată în metabolismul hormonilor steroizi, sintetizând dihidrotestosteronul din testosteron (forma cea mai activă a testosteronului), fiind responsabil de dezvoltarea caracterelor sexuale masculine; în cazul femeilor, activarea acestuia determină virilizare, precum dezvoltarea hirsutismului, îngroșarea vocii sau hipertrofie clitoridiană. Un procent de aproximativ 40% dintre pacientele cu SOPC prezintă valori crescute ale dihidrotestosteronului.

• Excesul de hormoni androgeni determină îngroșarea corticalei cu inhibarea hipotalamo-hipofizară pe axul FSH-ului; astfel, valori scăzute ale FSH-ului împiedică o evoluție normală a foliculilor ovarieni, ceea ce determină transformarea foliculilor în chiste, ovulația fiind absentă.

• Valorile estradiolului sunt constante , prin conversia androgenilor în estronă și estradiol și conversia estronei în estradiol, având ca efect modificări ale secreției hipotalamo-hipofizare de prolactină și LH.

• LH-ul adenohipofizar sub influența estradiolului are valori crescute, determinând astfel o hiperplazie a stromei ovariene; astfel, sub influența LH-ului crescut crește și secreția acestei structuri – rezultând androgenii.

• Creșterea secreției de estrogeni antrenează o creștere a secreției de prolactină (prin mecanism dopaminergic la nivel hipotalamic), cu efect inhibitor asupra ovulației și transformarea polichistică a ovarelor.

Tablou clinic

Simptomatologia în cazul pacientelor cu sindrom ovarian polichistic debutează patognomonic în decursul pubertății, cu agravarea tabloului clinic în timp. O anamneză ce prezintă în istoric cicluri menstruale neregulate, obezitate ușoară și hirsutism, orientează spre diagnostic. Dacă pacienta a avut o perioadă cu cicluri menstruale regulate, diagnosticul de SOPC este puțin probabil. La o examinare clinică de cele mai multe ori prezența unui mucus cervical mai abundent, sugerează un nivel crescut al estrogenului.

Tabloul clinic în sindromul ovarian polichistic descrie:

• Amenoree
• Oligomenoree
• Obezitate
• Hirsutism
• Erupție acneică
• Hemoragie uterină disfuncțională
• Infertilitate
• Hipertensiune arterială
• Hipertrofie clitoridiană
• Voce îngroșată
• Acanthosis nigricans (AN).

În principiu, sindromul ovarian polichistic însumează din punct de vedere clinic trei sindroame definite prin: sindromul de androgenizare, sindromul de insuficiență ovariană și sindromul pseudo-comportamental.

Sindromul de androgenizare:

• morfotip caracterizat prin aspectul unei cutii toracice bine dezvoltate și distribuția panicului adipos în configurație androidă;
• tegumente cu aspect seboreic, groase, cu prezența acneei și a comedoanelor;
• virilizarea vocii însoțită de reducerea tonalității acesteia;
• virilizarea organelor genitale externe prin hiperpigmentarea zonei labiale și hipertrofia clitorisului;
• hirsutismul – semnul cel mai definitoriu al acestei patologii; pilozitatea dezvoltându-se la nivel facial (buza superioară, zona mentonieră și submentonieră, pretragian și pomeți), la nivelul toracelui anterior (periareolar, presternal), la nivelul abdomenului – de-a lungul liniei albe.

ilozitatea pubiană se unește cu pilozitatea dispusă abdominal, astfel descriind forma de romb, tipică masculină. Caracterele firului de păr sunt: culoare închisă, brună, creț, lucios și rezistent la smulgere.

Sindromul de insuficiență ovariană

• Dacă debutul sindromului are loc în perioada pubertății, pacientele prezintă o sexualizare deficitară; astfel că sânii se dezvoltă insuficient sau nu se dezvoltă deloc, organele genitale externe își mențin caracterul infantil, iar menarha nu este prezentă – amenoreea secundară.
• Dacă debutul sindromului apare în context postpubertar, se instalează un proces de defeminizare cu involuția glandelor mamare și a organelor genitale externe, scăderea volumului uterin și tulburări ale ciclului menstrual, precum: spaniomenoreea (creșterea graduală a intervalului de timp dintre ciclurile menstruale, amenoree secundară și infertilitate.

Sindromul pseudo-comportamental

• Reprezintă un cumul de complexe de inferioritate și frustrări, exprimate în tulburări de tip nevrotic-depresiv, precum și tulburări de psihoandrogenizare – de tip agresivitate. Etiopatogenia acestui sindrom este incomplet elucidată, implicând tulburările ovariene, tulburări genetice sau insulinorezistență.

Astfel, conform criteriilor de diagnostic Rotterdam, pe baza elementelor semiologice descrise, s-au creionat patru fenotipuri ce orientează către diagnostic și un management terapeutic multimodal corespunzător.

Metode diagnostice de laborator și imagistică medicală

Diagnosticul se suspectează dacă bolnava prezintă cel puțin două dintre următoarele simptome: amenoree sau cicluri neregulate, hirsutism și obezitate moderată. Investigațiile efectuate sunt reprezentate de către testul de sarcină (în cazul prezenței amenoreei), dozarea concentrațiilor de FSH, estradiolului seric, prolactinei și testosteronului. De asemenea, diagnosticul este completat de ultrasonografie, evidențiind cel puțin 10 foliculi prezenți pe ovar. Prezenta foliculilor ovarieni în asociere cu hirsutismul va determina și necesitatea dozării DHSEAS-ului.

Investigații de laborator. Parametrii biologici modificați în SOPC:

Investigații de imagistică

Ecografia transvaginală sau transabdominală, completează investigațiile serologice, și relevă un criteriu important în diagnosticul de sindrom ovarian polichistic, și anume, prezența a cel puțin 10 foliculi la nivelul unui ovar.

Managementul terapeutic multimodal personalizat în SOPC

În cazul pacientelor care nu prezintă ovulație (tradus printr-un istoric de cicluri menstruale absente sau neregulate și fără dovada producției de progesteron), care nu au hirsutism și nu își doresc în viitorul apropiat un copil, se administrează preparat progesteronic sau anticoncepționale orale, în vederea diminuării riscului de hiperplazie endometrială până la neoplasm de endometru, și de asemenea pentru a reduce valorile androgenilor circulanț

În cazul pacientelor fără ovulație însoțită de hirsutism și nu doresc să rămână însărcinate, obiectivul terapiei este suprimarea hirsutismului cu evaluarea testosteronului și DHEAS; în cazul celor ce doresc o sarcină, se adoptă tratament pentru fertilitate.

Obiectivele tratamentului în SOPC:

Terapia farmacologică prin supresia hipofizo-ovariană, se realizează astfel:

• utilizarea de estrogeni în vederea blocajului parțial în sinteza androgenilor prin feed-back negativ asupra LH-ului adenohipofizar, creșterea valorilor sintezei de SHBG, inhibarea DHT și suprimarea relativă a 5α-reductazei.
• Asocierea de derivazi progesteronici pentru a diminua producția de androgeni prin blocarea directă a 5α-reductazei, precum și inhibarea legării DHT și a androstendionului (precursor al testosteronului) de receptorii specifici ai acestora cu reducerea nivelului de testosteron. (Dumitrache, 2008)

Terapia farmacologică:

• Utilizarea de Cyproteron acetat (Cyprostat, Androcur, Andro-Diane, Cyprone) – Diane 35 - reduce secreția de gonadotropi, interferă 5α-reductaza, inhibă receptorul androgenic și are efect de suprimare asupra ACTH-ului și activare progestațională.

• Utilizarea de Spironolactonă - acționează prin diminuarea activității 17-α-hidroxilaza și inhibarea receptorilor androgenici pentru dihidrotestosteron.

• Utilizarea de Cabergolină - cu rol în blocarea hipersecreției de prolactină.

• Utilizarea de hormoni tiroidieni - cu efect în creșterea ratei de metabolizare a testosteronului și totodată crește rata de legare a SHBG, determinând scăderea testosteronului liber.

• Utilizarea de Clomifen citrat (Clostilbegyt) - constituind un stimulent sintetic al ovulației, ce se administrează începând cu ziua 5 a ciclului menstrual, determinând ovulație între ziua 11 și ziua 15.

• Utilizarea de antidiabetice orale Metformin (Glucophage)- curol în combaterea insulinorezistenței; ameliorează hiperandrogenismul și restabilește ovulația. Administrarea se face din prima zi a ciclului menstrual, cu întreruperea în timpul ovulației. Se continuă tratamentul și pe perioada sarcinii, în trimestrul I sau chiar pe toată perioada de gestație, dacă în antecedente s-au semnalat avorturi spontane.

Terapia chirurgicală:

Tratamentul chirurgical are ca principal obiectiv reducerea aparatului androgenoformator și acțiune indirectă privind reducerea receptorilor prin scăderea secreției androgenice. Terapia chirurgicală se realizează prin decorticarea parțială largă a ovarelor, bilateral. Intervenția se poate realiza laparoscopic sau prin chirurgie deschisă, în funcție de situație.

Puncţia ovariană laparoscopică

O metodă eficientă în momentul de față, este procedeul de drilling laparoscopic, metodă ce constă în diatermocoagulare ovariană, ce se realizează cu ajutorul unui electrocauter sau laser prin mișcări de puncție a ovarului. Conform protocolului de chirurgie ginecologică se realizează între patru și douăzeci de perforații la nivelul nui ovar; perforațiile se practică la nivelul corticalei ovariene și au aproximativ 3 mm adâncime/lărgime. Procedura însă nu se utilizează ca primă linie.

Drillingul laparoscopic are menirea de a restabili ovulația și a reduce secreția de testosteron, însă, dacă procedura nu este realizată corect și cu atenție, poate avea consecințe serioase, precum pierderea fertilității cu inducerea menopauzei prin mecanism iatrogen, chiar la vârste foarte tinere. Femeile care au apelat la această procedură au obținut o sarcină chiar în decursul primului an după laparoscopie, constituind un procent de aproximativ 40% de cazuri cu SOPC care au obținut o sarcină în acest context. Este însă important ca pacientele să nu mai aibă alte disfuncții asociate, precum obstrucția trompelor uterine, sau anomalii uterine. Există și dezavantaje ale procedurii, beneficiile procedurii nefiind chiar permanente; se poate reinstala neregularitatea ciclurilor menstruale și anovulația.

Terapia cosmetică:

Tratamentul cosmetic se realizează concomitent cu tratamentul hormonal sau la finalizarea acestuia, și are menirea de a îndepărta prin metode mecanice excesul de păr. Procedeele pot fi realizare cu ajutorul laserului sau a luminii intens pulsate. Este necesară practicarea mai multor ședinte pentru întreținerea efectului de lungă durată. Efectele sunt foarte satisfăcătoare, pacientele recăpătându-și astfel încrederea în sine.

Terapia psihologică:

Consilierea psihologică se adresează femeilor care traversează episoare de virilizare, iar schimbările fizice și emoționale sub influență hormonală, determină tulburări psiho-comportamentale. Psihoterapia trebuie să vizeze înțelegerea bolii, evoluției, precum și faptul că schimbarea stilului de viață alături de un tratament adecvat, pot duce la vindecare.

De asemenea, consilierea se poate adresa femeilor care se luptă cu infertilitatea, iar anxietatea, stările depresive, amplifică și mai mult incapacitatea de a obține o sarcină.

Susținerea emoțională a pacientelor atât în mediul familial cât și cu ajutor specializat, vor conferi rezultate favorabile mult mai rapide și eficiente în cadrul procedurilor medicale adoptate de către specialiști.

Regimul igieno-dietetic:

Schimbarea stilului de viață și adoptarea unui regim alimentar specific, se adresează în special femeilor cu obezitate și acnee, alimentația, somnul și activitatea fizică, având implicații majore în acest context. Regimul igieno-dietetic este extrem de important și vizează: (Jameson, 2014)

• Abordarea conceptului de densitate energetică joasă, exprimat prin alimente cu număr scăzut de calorii, precum: supele, fructele, legumele, făina de ovăz și carnea albă. Inițierea dietei se face cu un deficit de 500-1000Kcal/zi comparativ cu alimentația obișnuită.
• Recomandarea unui consum zilnic de de fibre de 40g pentru bărbați și 25g pentru femei.
• Evitarea grăsimilor saturate (carne grasă, unt, smântână, frișcă).
• Consumul peștelui de două ori pe săptămână.
• Produse lactate fără grăsimi: brânză de vacă slabă, urdă, caș, iaurt, lapte dulce 1,5% grasime.
• Pâinea în cantitate de maximum 50 g, ce poate fi intermediara, graham sau neagră.
• Legume cu glucide reduse, precum: castraveti, salata verde, ardei, ridichii, vinete, ciuperci, radacina patrunjel, morcov, țelină.
• Fructe cu glucide reduse: mere, pere, portocale, mandarine, gutui, visine, cireșe, zmeura, afine, coacăze, pepene roșu. Se recomandă consumul fructelor ca atare, sucurile proaspete conținând cantități crescute de fructoză nefiind benefice regimului.
• De asemenea se recomandă terapia prin activitate fizică, precum practicarea unui sport, plimbatul, activități în gospodărie, urcatul scărilor, cu o activitate fizică însumând aproximativ 300 de minute pe săptămână.
• Ca terapie comportamentală în cadrul regimului igieno-dietetic se recomandă utilizarea unui jurnal pentru notarea măsurătorilor cantităților de alimente, masurătorile greutății corporale săptămânale, precum și activitatea fizică desfășurată concomitent. Jurnalul are menirea de a ține o evidență corectă a programului de corectare a greutății, precum și evoluția stării de sănătate în corelație cu tratamentul stabilit de medicul endocrinolog.

Bibliografie selectivă

• Dumitrache Constantin, Endocrinologie de la A la Z, Editura Național, București, 2008.
• Dumitrache Constantin, Endocrinologie - Editia a VI-a, revizuită și completată, Editura: NATIONAL, 2018.
• Ghannassia P. Fischer, Hhanassia E., Endocrinologie Nutrition, Ediția a 5-a, Editura Vernazobres-Grego, Paris, 2009.
• Harrison, Principiile medicinei interne, Ediţia XIV, Editura Teora, 2002.
• Jameson J. Larry, Harrison – Endocrinologie, Editura All, București, 2014.
• Le Book des ECN, Ediţia în limba română, Editura Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, Cluj-Napoca, 2011.
• Mark H. Beers, Robert S. Porter, Manualul Merck de diagnostic şi tratament, Ediţia a XVIII-a, Editura All, 2012.
• Mark R. Dambro, MD, Griffith's - Consultul Medical in 5 Minute, Editura Medicala CALLISTO, București, 2006.
• Moș Aurora, Zosin Ioana, Curs de Endocrinologie Clinică, Editura EUROBIT, Timișoara, 2013.