ACTUALITĂȚI PRIVIND PROCESUL EPIDEMIOLOGIC ȘI SUPRAVEGHEREA ÎN BOALA MENINGOCOCICĂ

Introducere și importanță

Boala meningococică este o maladie de natură infecțioasă redutabilă a sistemului nervos central, constituind o urgență medicală ce impune identificarea imediată a agentului patogen incriminat prin efectuarea investigațiilor clinice și paraclinice necesare stabilirii diagnosticului pozitiv și a conduitei terapeutice corespunzătoare.

Importanța patologiei este definită prin dimensiunea gravității acesteia, a evoluției rapide, a mortalității ridicate și a posibilelor complicații, precum: convulsiile, deficitele neurologice localizate, paralizii ale nervilor cranieni, surditate neurosenzorială, sechele de dezvoltare neurologică, hidrocefalie obstructivă și revărsat subdural.

Etiologia bolii meningococice este reprezentată de Neisseria meningitidis, cu localizare cerebrospinală, având un potențial de mortalitate foarte ridicat, înregistrand rate de deces de până la 20% și procente semnificative în cazul pacienților cu sepsis.

În patologia umană, N. meningitides este clasificat în 13 serogrupuri pe baza polizaharidului capsular, cel mai frecvent întâlnite fiind următoarele: A, B, C, W135, X şi Y. Pe teritoriul Europei și SUA sunt frecvent întâlnite serogrupurile B, C, W şi Y, cu fluctuații dependente de sexul pacienților și grupele de vârstă implicate. .

Cele mai importante forme clinice ale bolii meningococice sunt reprezentate de meningita purulentă și meningoencefalita, cu incidență crescută în rândul persoanelor imunodeprimate cu contacte strânse, însă în literatura de specialitate este subliniat faptul că indienii navajo și eschimoșii americani pot prezenta vulnerabilitate genetică sau dobândită pentru boala invazivă.

Având în vedere gravitatea afecțiunii este necesar imperios stabilirea unui diagnostic rapid prin izolarea și identificarea agentului etiologic. Astfel, N. meningitidis poate fi evidențiat prin cultură bacteriană și metode moleculare, prin realizarea cu atenție a examenului lichidului cefalorahidian (citologic, bacteriologic și biochimic), alături de anamneză examen fizic hemoleucogramă și hemocultură.

Tratamentul se inițiază de urgență și vizează administrarea de cefalosporine și vancomicină până la identificarea agentului etiologic iar ulterior administrând-se antibiotice specifice agentului etiologic. Totodată, indivizii contacți cu pacienții diagnosticați cu meningită determinată de N. meningitidis ar trebui să beneficieze de tratament profilactic cu rifampicină sau ciprofloxacină.

Modalitatea cea mai eficientă de prevenție a bolii meningococice este vaccinarea, în special, în zonele cu incidență crescută alături de tehnici de asepsie strictă în cazul tratării pacienților cu leziuni craniene sau fracturi ale cutiei craniene.

Istoric

Infecția meningococică este cunoscută încă din antichitate (sec.V î. Hr.), însă pentru prima dată patologia a fost descrisă de T. Uillis în 1661. În 1805 este prezentată de către Gaspard Vieusseux în timpul epidemiei din Elveția, ca formă nosologică de sine stătătoare. În 1887 A. Weichselbaum izolează meningococul din lichidul cefalorahidian, denumindu-l Diplococcus intracellularis meningitidis.

În 1889 U. Osler izolează etiologic din sânge, iar Kiefer (1896), Albrecht și Choh (1901) – îl izolează din nazofaringe la persoanele sănătoase, ceea ce a sugerat drept dovadă că meningococul provoacă nu numai meningită, ci și alte forme clinice – de la nazofaringite până la sepsis, dar și starea de purtător. [1]

Tablou clinic

Boala meningococică de etiologie bacteriană este descrisă ca un proces inflamator ce apare ca răspuns la infecția cu Neisseria meningitidis a leptomeningelui (alcătuit din pia mater și arahnoidă) și a lichidului cefalorahidian.

Debutul bolii este paroxistic conturând un tablou clinic reprezentat de:

• febră (39-40ºC)
• cefalee
• vărsături
• fotofobie
• convulsii
• senzație de greață
• frisoane
• transpirații profuze
• slăbiciune generală
• alterarea stării de conștiență
• deficite neurologice localizate
• stare de confuzie
• erupție inițial maculară și eritematoasă, iar ulterior peteșială sau purpurică
• infecții ale căilor respiratorii superioare în antecedente. [2]

O trăsătură caracteristică bolii meningococice este sezonalitatea, în intervalul iarnă-primăvară, cu prezența epidemiilor la interval de aproximativ 10 ani.

Vârstele predominant afectate sunt nou-născuții, copiii mici și persoanele vârstnice. În cazul pacienților de vârstă mică, în special la sugari, boala meningococică poate îmbrăca forme atipice, cu tablou clinic reprezentat de simptome respiratorii sau digestive, cu stare de curbatură, emeză, stare de agitație, iar la examenul clinic se poate remarca fontanela anterioară bombată și prezența vaselor sanguine dilatate la nivelul zonei temporale. [3] [4]

Examenul neurologic poate evidenția semnul Brudzinski (flexia gâtului la bolnavii așezați în poziție de supinație determină flexia promptă a membrelor inferioare) și semnul Kernig (bolnavul așezat în poziție de supinație cu membrele inferioare în flexie la nivelul coapselor, cu generarea durerii la extensia genunchilor). De precizat, că examenul neurologic este complementar și nu definitoriu pentru stabilirea diagnosticului. În cazul copiilor simptomele pot fi non-focale, generalizate. [4]

Alterările statusului mental, prezența crizelor epileptice și alterarea stării de conștiență apar odată cu progresia infecției.

Meningita purulentă: De regulă pacienții cu meningită bacteriană se prezintă în plin episod acut în decursul a câteva ore sau la 1-2 zile de la debutul simptomatologiei. În majoritatea cazurilor diagnosticul este stabilit pe baza frotiului colorat Gram sau rezultatele culturii care este pozitivă în peste 90% dintre cazuri. În cazul unui debut brutal patologia poate fi fatală la mai puțin de 10 ore de la debut. [3]

Sepsisul descris ca formă meningoencefalitică se prezintă cu debut paroxistic, tabloul clinic fiind reprezentat de febră înaltă, frisoane, mialgii sau chiar artralgii. În evoluție pot apărea erupțiile purpurice, delirul și chiar coma. În acest caz frecvent sunt incriminate herpes virusurile.

Meningita bacteriană incomplet tratată: În acest caz terapia antibiotică țintită cu administrare timp de 12- 24 de ore determină scăderea cu 20% a numărului de frotiuri gram pozitive și cu 30-40% a numărului de culturi bacteriene pozitive, însă nu influențează celularitatea lichidului cefalorahidian, astfel încât, la examinare, aspectul LCR este similar celui din meningită aseptică. [3]

Diagnostic de laborator

Identificarea pe frotiul colorat Gram, realizat dintr-un produs biologic recoltat dintr-un situs normal steril, a diplococilor gram negativi intra - si extracelular.

Izolarea N. meningitidis dintr-un produs biologic recoltat dintr-un situs normal steril (LCR, sânge, lichid articular, pleural sau pericardic) sau din aspiratul peteșial.

Detectarea antigenului solubil specific dintr-un produs biologic recoltat dintr-un situs normal steril prin metoda latex-aglutinare.

Detectarea acidului nucleic de N. meningitidis dintr- un situs normal steril. [8]

Evaluare produse patologice:

Diagnosticul microbiologic constă în izolarea microorganismului N. meningitidis din hemoculturi, din cultura LCR, sau detectarea meningococului prin PCR. Metoda PCR se utilizează şi pentru identificarea serogrupului, aspect extrem de important în supravegherea epidemiologică. [5]

La examenul bacteriologic, diplococcii Gram-negativi pot fi vizualizati pe frotiul din LCR sau din aspiratul din peteşii.

Se realizează puncția lombară cu recoltarea lichidului cefalorahidian pentru aprecierea numărului de elemente celulare prezente, glicorahia și proteinorahia.

Recoltarea LCR trebuie să aibă loc înainte de administrarea terapiei antibiotice cu asigurarea transportului în cel mai scurt timp către laborator, protejat de influența variațiilor de lumină și temperatură.

Se efectuează concomitent exsudatul nazofaringian și hemocultura.

• Examenul direct al lichidului cefalorahidian evidenţiază:

În meningita acută la examinarea lichidului cefalorahidian se observă un exsudat la nivelul leptomeningelui ce acoperă suprafața encefalului. Vasele meningeale sunt dilatate și proeminente. Dintre ariile cu acumulări abundente sunt generate traiecte piogene pe suprafața creierului de-a lungul vaselor sanguine. Dacă forma meningitei este una fulminantă, celulele inflamatorii infiltrează pereții venelor leptomeningelui și pot disemina la nivelul substanței cerebrale (cerebrită focală). De asemenea, inflamația se poate extinde chiar și la nivelul ventriculilor cu determinarea procesului de ventriculită. [6]

La examinarea microscopică neutrofilele ocupă tot spațiul subarahnoidian în cazurile afectate sever. În cazurile mai puțin grave neutrofilele se regăsesc predominant în jurul vaselor de sânge ale leptomeningelui.

În cazul meningitei netratate, colorația Gram evidențiază un număr variabil de microorganisme cauzale. De asemenea flebita poate produce obstrucție venoasă cu infarctizarea hemoragică a țesutului cerebral subiacent. Dacă instituirea tratamentului este realizată precoce, modificările morfologice reziduale pot fi minime sau chiar absente.[6]

Exsudatul nazofaringian se însămânţează imediat după recoltare pe mediul Muller-Hinton sau mediu de tip HYL, cu adăugarea de antibiotice precum lincomicină și colimicină, pentru inhibarea altor specii microbiene existente în exsudat.

Sângele pentru hemocultură se însămânţează direct pe medii de cultură lichide (bulion glucozat 2% respectând proporţia de 5 % sânge). Examinările se realizează zilnic, pe un interval de timp de 5-7 zile, prin subculturi şi identificări similar examinării LCR.

Agentul etiologic - Neisseria meningitidis = meningococcus

Caractere morfologice şi structură antigenică

Meningococii sunt diplococi gram-negativi, reniformi, precum două boabe de cafea ce se privesc frontal prin concavităţile lor, imobili, nesporulaţi şi aerobi. Pe baza structurii chimice a capsule, meningococii se împart în 13 serogrupe, tulpinile încapsulate aparţinând serogrupurilor : A, B, C, Y şi W135, fiind cel mai frecvent asociate infecţiilor epidemice. Pe baza proteinei de membrană se împart în serotipuri, respectiv imunotipuri. .[7]

Factorii de virulenţă

• capsula polizaharidică cu rol antifagocitar
• pilii cu rol de adezine şi antifagocitar
• Ig A1 proteaza cu rol în clivarea Ig A-secretor.
• LPS cu activitate endotoxinică ducând la distrucţii vasculare asemănătoare celor

produse de endotoxina enterobacteriilor. [7]

Caracteristici

Cel mai frecvent sunt întâlnite serogrupurile B, C, W şi Y, cu fluctuații dependente de sexul pacienților și grupele de vârstă implicate.

Meningococul este foarte putin rezistent in mediul extern fiind sensibil la uscaciune si lumina solară.

N. meningitidis este sensibilă la benzil peniciline (în majoritatea cazurilor), la cefalosporine din generaţia a treia şi cloramfenicol.[5]

N. meningitidis colonizează numai omul şi poate fi izolat din oro- şi nazofaringele a 3-30%

dintre persoanele sănătoase. Este agent etiologic al meningitei epidemice, meningococemiei şi

doar rareori al pneumoniei, artritelor purulente sau endoftalmitei. Germenii au fost de asemenea izolaţi şi de la nivelul tractului urogenital sau rectal, ca rezultat al contactelor sexuale orale.[7]

Procesul epidemiologic în boala meningococică

Infecţiile meningococice au caracter endemo-epidemic şi apar cu precădere în sezonul rece, iarna şi la începutul primăverii. Aproximativ 90% dintre aceste infecţii sunt cauzate de serogrupele A, B şi C și sunt boli cu declarare obligatorie. .[7]

Sursa: În boala meningococică sursa de infecţie o constitue purtătorii sănătoşi (1-30%) şi cei bolnavi. Rata purtătorilor oro- şi nazofaringieni este mai crescută la elevi, tineri, persoane ce trăiesc în condiţii socio-economice precare, precum şi la cei cu deficienţe imunologice. Infecţiile cu caracter endemic sunt mai frecvente la copii cu vârsta până la 5 ani, iar rata cea mai crescută a atacurilor este cuprinsă în intervalul de vârstă de 3 luni - 3 ani. Infecţiile cu caracter epidemic se întâlnesc la adulţii din colectivităţi (unităţi militare, închisori). Netratate, infecţiile au o mortalitate de 87%..[7]

Transmitere: Modul principal de transmitere este prin picăturile Pflügge. Transmiterea N. meningitidis este în general limitată, fiind mai frecventă în aglomerări şi contacte strânse. Riscul de transmitere în cadrul unei familii, unde contactul este foarte strâns, este mult mai mare comparativ cu populaţia generală.

Incubaţia: în medie 2-3 zile, poate varia între 1 şi 5 zile.

Debutul este brusc, cu frison, febră, cefalee, vărsături, iar la copii pot fi prezente convulsiile. Boala meningococică poate fi precedată de infecții ale căilor respiratorii superioare .

Perioada de stare este caracterizată prin: febră înaltă, cefalee, vărsături, fotofobie, deficite neurologice localizate. Caracteristică este poziția în "cocoş de puşcă" determinată de sindromul de contractură. Bombarea fontanelei este un semn important în cazurile pediatrice, dar absenţa nu infirmă diagnosticul. Afectarea sistemului nervos se face în grade variabile, cu delir, agitaţie psihomotorie, convulsii, până la comă.

Evoluţia în absenţa tratamentului este spre deces în 80-90% din cazuri, restul pacienților prezentând sechele grave. Dacă instituirea tratamentului este realizată precoce, modificările morfologice pot fi minime sau chiar absente, fără sechele neurologice .[6]

Formele procesului epidemiologic

• Factorii epidemiologici principali

Izvorul de infecţie: [15]

• pacientul cu meningită, contagios prin secreţii nazofaringiene la sfârşitul perioadei de incubaţie, în perioada de stare şi uneori în convalescenţă (administrarea tratamentului antibiotic scurtează perioada de contagiozitate la 1-2 zile);
• bolnavul cu rinofaringită meningococică;
• infectaţii inaparent sau cu forme clinice atipice – 1000 de forme inaparente la 1 caz clinic manifest;
• purtătorii nazali sau faringieni de meningococ, care sunt în medie de 20% din populaţie, iar în epidemii pot ajunge până la 90%; portajul este tranzitor, de la1-2 săptămâni până la 3 luni, rar mai mult.

Transmiterea:

• aeriană, prin picături;

Receptivitatea:

• generală, mai mare la copii și vârstnici;

• Factorii epidemiologici secundari

Naturali de mediu: anotimpul rece;

Economico-sociali: aglomeraţia, colectivităţile;

Individuali: imunosupresia, alcoolismul, intervenții neurochirurgicale și traumatiasme craniene. [2]

Evoluția bolii meningococice pe teritoriul României

În anul 2018, pe teritoriul României, au fost raportate 77 de cazuri suspecte de boală meningococică, din care s-au confirmat 73 (clinic si laborator). Deși au existat suspiciuni pe tot parcursul anului, cele mai multe cazuri suspecte au fost raportate și confirmate în lunile ianuarie, aprilie, mai și martie așa cum se observă în graficul de mai jos. [13]

Distribuția cazurilor de boală meningococică pe grupe de vârstă, a evidențiat predominanța cazurilor la grupa de vârstă 0 - 4 ani: 28 cazuri (38,35%), urmată de grupele de vârstă: peste 65 de ani – 8 cazuri (11,11%), 5 - 9 ani – 6 cazuri (8,33%), 10 - 14 ani, 15 - 19 ani, 25 - 29 ani si 50 - 54 ani – câte 4 cazuri (5,56%).

67% dintre cazurile de boală meningococică au fost reprezentate de cazuri de meningită meningococică.

Forma de boală a fost severă în 49.3 % din cazuri și medie în 43,8%. S-a înregistrat un număr de 16 decese prin boală meningococică, la cazuri severe, unele (6) depistate tardiv și care au decedat în primele ore de la internarea în serviciul de asistență medicală. Cazurile de deces s-au înregistrat la grupele de vârstă 0-4 ani (9 cazuri), 15-19 ani (1 caz), 40-44 ani (1 caz), 50-54 ani (2 cazuri), 60-64 ani (1 caz), peste 65 de ani (2 cazuri). Rata mortalității specifice pe grupe de vârstă prin boală meningococică.

Rata mortalității prin boala meningococică în România a fost de 0,08%ooo locuitori, iar rata de fatalitate a fost de 22,22%. 71.23% din contacții cazurilor de boala meningococică (1419 contacți dintr-un total de 1992) au primit chimioprofilaxie.

Măsuri de prevenire în boala meningococică

Vaccinarea antimeningococică reprezintă cea mai eficientă metodă pentru prevenirea bolii, mai ales pentru zonele cu prevalenţă crescută și este disponibila pentru meningococul grup A, C, Y, W135. Iimunitatea se instaleaza în medie după 10 zile de la vaccinare și dureaza 3 - 4 ani;

Sunt disponibile două tipuri polizaharidice de vaccin și un tip de vaccin conjugat :

• vaccin antimeningococic polizaharidic A +C, recomandat vârstei de peste 18 luni; in caz de contact cu un caz de meningită cu meningococ grup A, se coboară vârsta la 6 luni;
• vaccin conjugat C – indicat vârstei de 2 luni;
• vaccin tetravalent polizaharidic A/C/Y/W135, care se utilizeaza la vaccinarea cohortelor. [13]

Vaccinurile licentiate sunt următoarele: [12]

• 4CMenB (Bexsero®, GSK) şi rLP2086 (Trumenba®, Pfizer) - vaccinuri proteice recombinante
• vaccin meningococic tetravalent A, C, W şi Y, conjugat cu TT (Nimenrix®, Pfizer).

Vaccinarea este recomandată cât mai rapid posibil dacă se cunoaște serogrupul și în

maximum 10 zile de la izolarea în spital a bolnavului, paralel cu chimioprofilaxia.

În România, vaccinarea antimeningococică este opţională.

Vaccinarea antimeningococică este recomandată persoanelor cu risc crescut de boală meningococică:

• persoane cu imunosupresie
• microbiologi
• recruţi militari
• pacienți cu meningită recurentă
• persoanele care călătoresc către sau care locuiesc în ţări în care tulpinile de N. meningitidis

Reacţii adverse postvaccinare

Reacţiile postvaccinare sunt rare – aproximativ una la 1 milion de doze. Aceste reacţii pot fi prezente până la şapte zile şi includ:

• durere,
• roşeaţă sau edem la locul injectării,
• oboseală,
• cefalee,
• dureri musculare sau articulare,
• febră sau frisoane,
• diaree, vărsături şi greaţă. [15]

Chimioprofilaxia antimicrobiană

Chimioprofilaxia este eficientă pentru prevenirea cazurilor de îmbolnăvire secundară – membrii familiei, persoanele aflate în centre de îngrijire, copiii din creşe şi grădiniţe şi orice persoană expusă direct la secreţiile orale ale pacientului cu boală meningococică.

Chimioprofilaxia trebuie administrată cât mai curând posibil; în mod ideal, la mai puţin de 24 de ore de la identificarea pacientului cu boală meningococică. Dacă chimioprofilaxia contacţilor se administrează la ≥ 14 zile de la debutul bolii meningococice, aceasta nu mai are valoare.[13]

Profilactic se poate administra:

• Pentru adulţi – 10 mg/kg corp rifampicină, la fiecare 12 ore, timp de 48 de ore, sau o singură doză de ciprofloxacină 500 mg sau ofloxacină 400 mg (aceste chimioterapice nu vor fi administrate profilactic femeilor însărcinate sau copiilor).
• Pentru femeile însărcinate, care au fost expuse infecţiei, se recomandă o singură doză de ceftriaxonă – 250 mg, intramuscular.
• Pentru copiii cu vârste mai mici de 12 ani se va administra o doză unică de ceftriaxonă – 125 mg.

Măsuri de intervenție și atitudinea față de caz

Atitudine față de caz : [13]

- cazul suspect este izolat în spitalul sau secția de boli infecțioase, externarea realizându-se după

vindecarea clinică și controlul stării de portaj;

- recoltarea probelor de laborator înaintea instituirii tratamentului;

- raportarea se face nominal, telefonic, imediat la depistare (date minime)

Atitudinea față de contațti: medicul de familie în colaborare cu medicul infecționist și cu

epidemiologul din DSPJ:

• vor identifica în cadrul investigațiilor epidemiologice toti contacții de familie:
• persoanele care au venit în contact cu cazul cu 48 ore anterior debutului simptomatologiei vor fi supravegheate clinic timp de 10 zile de la ultima expunere;
• se va administra chimioprofilaxia la toate persoanele din anturajul familial al cazului.
• vor identifica toți contacții extrafamiliali ai cazului:
• vor institui chimioprofilaxia în colectivitatea frecventată de cazul respectiv;
• se vor asigura că toți contacții de familie si extrafamilie au acces la serviciile de îngrijiri medicale;
• se vor asigura că tulpina izolată a fost trimiăa la Laboratorul Național de Referință din INC Cantacuzino;
• vor preveni serviciile de sănătate implicate în cazul în care:
• bolnavul este cetățean al altei țări;
• contacții sunt plecați în altă țară;
• contacții sunt dispersați în mai multe zone.

Atitudinea în cazul apariției unui focar

Focarul este definit ca apariția a 2 cazuri posibile în aceeași săptămână, în aceeași comunitate/ colectivitate, reprezintă prag de alertă;

- atingerea pragului de alertă impune anunțarea telefonică imediată a evenimentului la DSPJ și

completarea raportului de alertă, conform metodologiei de alertă precoce și răspuns rapid;

- raportarea imediată a evenimentului catre CRSP regional și completarea raportului preliminar de alertă cu informațiile prevazute in Ord. MS nr. 883/2005.

Acțiuni imediate:

• declanșarea investigațiilor epidemiologice cu depistarea activă a tuturor contacților direcți ai cazurilor;
• culegerea standardizată a datelor referitoare la toate cazurile: loc de rezidență, loc de muncă, călătorie recentă, școală, grădiniță, participare la manifestări sportive, culturale sau alte aglomerări populaționale;
• instituirea măsurilor specifice față de aceștia: chimioprofilaxie/și vaccinare (dacă este cazul), în scopul prevenirii apariției de noi cazuri;
• studierea posibilității de instituire a unei chimioprofilaxii lărgite la întreaga populație aflată la risc;
• informarea medicilor de familie, pediatrilor, UPU privind situația aparută, în scopul sensibilizării acestora și limitării intervalului de management corespunzător al cazului prin mijloace diverse: scrisori, email etc.;
• instruirea populației din comunitate cu privire la semnele de recunoastere precoce a purpurei fulminans;
• intărirea supravegherii epidemiologice și de laborator (tulpinile izolate de la bolnav sau probele PCR pozitive trebuie analizate dpdv al serogrupului, serotipului și subtipului și/sau genetic, singura metodă sigură în stabilirea filiatiei cazurilor;
• PCR trebuie realizat în situații de urgență într-un laborator, cât mai aproape de locul unde este izolat pacientul pentru a limita perioada de transport a produselor biologice.

Principalul scop al supravegherii vizează prevenirea manifestarii epidemice si reducerea impactului bolii meningococice, iar consolidarea continuă a supravegherii bolii meningococice este esenţială pentru a evalua impactul programelor de imunizare în curs şi pentru a sprijini factorii de decizie cu privire la strategiile de vaccinare.

Surse bibliografice:

• Viorel Prisăcaru, Epidemiologie specială, Editura Tipografia Reclama, Chișinău, 2015.
• Mark R. Dambro, MD, Griffith's - Consultul Medical in 5 Minute, Editura Medicala CALLISTO, București, 2006.
• Lawrence M. Tierney, Maxine A. Papadakis, Stephen J. McPhee, Diagnostic şi tratament în practica medicală, Editura Ştiinţelor Medicale- Bucureşti, 2001.
• Latha Ganti, David Lebowitz, Javier Rosario, Ariel Vera: Sinopsis de medicină, Cristina Oana Mărginean, Cătălina Poiană – coordonatorii ediţiei în limba română, Ediția a 5-a, 384 pagini color, Editura Hipocrate, București, 2021
• Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse: Kumar și Clark Medicină clinică, Leonard Azamfirei, Anca Dana Buzoianu, Dan Ionuţ Gheonea – coordonatorii ediţiei în limba română, Ediția a 10-a, 1564 pagini color, Editura Hipocrate, București, 2021
• Vinay Kumar, Abul Abbas, Jon Aster, Robbins Patologie, Bazele morfologice și fiziopatologice ale bolilor, Ediția a IX-a, Editura Callisto, București, 2015.
• Monica Licker, Curs de microbiologie special, Vol I, Bacteriologie, Editura "Victor Babeş", Timișoara, 2020.
• Dongmei Cui, Atlas of Histology with Functional and Clinical Correlations, Department of Anatomy University of Mississippi Medical Center, 2010.
• Mark H. Beers, Robert S. Porter, Manualul Merck de diagnostic şi tratament, Ediţia a XVIII-a, Editura All, 2012.
• https://www.descopera.ro/
• https://www.who.int/images/default-source/health-topics/meningitis/map-serogroup-distribution-2019.png?sfvrsn=af422ab2_2
• https://medicinistii-calatori.ro/boala-meningococica-totul-despre-meningococ-de-la-epidemiologie-la-simptome-clinice-tratament-si-preventie-vaccinare-nimenrix-trumenba-bexsero/
• https://www.cnscbt.ro/index.php/metodologii/boala-meningococica/479-metodologie-supraveghere-boala-meningococica/file
• https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index (foto)
• https://medfam.ro/books/infectioase/meningita%20meningocica.htm
• https://www.medichub.ro/reviste-de-specialitate/medic-ro/boala-meningococica-invaziva-importanta-ei-in-patologia-umana-si-prevenirea-acesteia-id-3135-cmsid-51